Санта-Крус-де-ла-Сьерра основан 26 февраля 1560 года и был назван в честь города в Эстремадуре, Испания. Изначально город находился в 220 км от его нынешнего местоположения. Но к концу 16 столетия он был перенесен на новое место – в 50 км к востоку от восточных предгорий Кордильер.